界面新聞記者 | 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
2月18日，據(jù)港交所公告 ，真實生物已遞表港交所主板。據(jù)招股書 ，中金公司擔任真實生物獨家保薦人 。
這并非真實生物沖擊資本市場 。早在三年前，2022年 ，真實生物曾試圖依靠“成人新冠治療藥物 ”阿茲夫定登陸港交所 ，但最終未能如愿。
如今三年時間過去，真實生物再次啟動上市計劃 。市場環(huán)境已然不同，但真實生物的依靠還是只有阿茲夫定 。真實生物能否成功敲鐘 ，仍面臨諸多不確定因素。
據(jù)招股書 ，2023年 、2024年，真實生物實現(xiàn)營收3.44億元 、2.37億元 ，實現(xiàn)凈利潤-7.84億元和-4004.2萬元。
真實生物的唯一依靠還是阿茲夫定 。
阿茲夫定屬于抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物 。此類藥物理論上是通過抑制病毒復制從而來對抗疾病發(fā)展。
阿茲夫定被真實生物視為具有廣泛適應性和多種潛在適應癥的藥物 。據(jù)招股書 ，真實生物共有14條管線，其中7條與阿茲夫定相關 。
在真實生物的構想中 ，阿茲夫定和哆希替尼聯(lián)合可以治療非小細胞肺癌；還可以和pd-1聯(lián)合治療肝癌和結直腸癌；甚至可以單藥治療淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
但截至目前 ，阿茲夫定僅兩個適應癥獲批，且都是附條件批準上市 。
2021年7月 ，阿茲夫定獲國家藥監(jiān)局附條件批準用于治療HIV感染 。據(jù)招股書 ，真實生物可在中國商業(yè)化銷售該適應癥的阿茲夫定，但需開展三期臨床試驗 ，定期提交安全性報告 ，并在批準后五年內(nèi)提交完整的三期臨床試驗報告。
2022年7月，阿茲夫定再次獲附條件批準，用于治療成人新冠病毒感染 。據(jù)招股書 ，真實生物據(jù)此獲得該適應癥的商業(yè)銷售權 ，但需開展阿茲夫定對SARS-CoV-2流行變種的藥效學研究，推進臨床試驗 ，并在批準后三年內(nèi)提交相關研究數(shù)據(jù) ，包括療效和安全性臨床數(shù)據(jù) 。
其中阿茲夫定新冠適應癥在附條件獲批時引發(fā)爭議。
據(jù)招股書，阿茲夫定新冠病毒感染治療三期臨床采用多中心 、隨機 、雙盲、平行對照設計 。該臨床試驗將在全國11個地點招募342名患者 ，并按1:1比例隨機分配至試驗組和對照組 ，各組分別171人 。試驗組患者接受標準護理，并每日服用5mg 阿茲夫定 ，最多持續(xù)14天。該劑量的有效性和安全性已在此前研究中驗證。對照組患者根據(jù)政府診療指南接受標準治療 ，并服用安慰劑 。
該試驗的主要療效指標為治療第7天和第14天的病毒載量變化 。次要療效指標包括核酸轉陰、肺部陰影改善 、體溫正?；?、呼吸道癥狀及其他癥狀改善的比率及時間、血氧指標變化 、對呼吸支持的需求情況。
據(jù)臨床試驗有效性結果，阿茲夫定用于新冠病毒感染的三期試驗在主要終點設定與實際報告重點之間存在不一致 。
據(jù)招股書 ，真實生物表示 ，在基線病毒載量不低于3 log10的患者中，實驗組于治療第3天 、第5天和第7天的病毒載量下降幅度大于對照組 。兩組第5天的病毒載量變化有統(tǒng)計學上的顯著差異。
試驗設計原本設定的主要終點為第7天和第14天的病毒載量變化，但最終結果卻重點強調(diào)了第3天和第5天（尤其是第5天）病毒載量下降的統(tǒng)計學差異 。這一做法容易被視為數(shù)據(jù)選擇性呈現(xiàn)（cherry picking）或事后分析（post-hoc analysis） 。在監(jiān)管審評和同行評審中 ，若未在試驗前明確設定這些時間點作為關鍵觀察指標 ，可能需要額外解釋或補充數(shù)據(jù)。
此外，該試驗的次要臨床結局未顯示統(tǒng)計學差異 。據(jù)招股書披露 ，試驗組與對照組在核酸轉陰率、肺部影像改善 、癥狀緩解 、血氧水平變化及對呼吸支持需求等次要療效指標上 ，并無顯著差異 。
隨著新冠疫情退去，市場對新冠治療藥物的需求銳減。復星醫(yī)藥曾于2022年與真實生物達成阿茲夫定的商業(yè)化合作 。但到了2024年9月 ，復星醫(yī)藥已退回相關權益 。
據(jù)復星醫(yī)藥2022年年報 ，2022年，阿茲夫定銷售超10億元。2023年起 ，該藥物銷量大幅下滑。據(jù)真實生物招股書 ，2023年，其僅復星醫(yī)藥一名客戶 ，2023年向復星醫(yī)藥銷售總額為3.44億元 。
2024年 ，真實生物前五大客戶占總收入的99.6%，其中復星醫(yī)藥占比99.2%，總銷售額為2.35億元 。在復星醫(yī)藥協(xié)議終止后 ，真實生物依據(jù)新經(jīng)銷協(xié)議向若干經(jīng)銷商銷售約13700瓶阿茲夫定片 ，實現(xiàn)收入人民幣190萬元。即阿茲夫定2024年年銷售額約2.36億元 。
阿茲夫定的身世隱藏不少秘密 。
據(jù)招股書，阿茲夫定最初由鄭州大學研發(fā)。北京興宇中科于2011年12月16日以4000萬元 ，買下了鄭州大學手中的阿茲夫定全部專利 。
但事實上 ，阿茲夫定還牽涉到跨國制藥巨頭羅氏的專利布局 。
據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，早在2002年 ，羅氏申請了一項治療丙肝（HCV）的藥物專利（專利號：ZL02811848.0） ，該專利涵蓋了阿茲夫定類似物，有效期20年（至2022年6月）。
而如今真實生物擁有的阿茲夫定的化合物專利申請于 2007 年 8 月 7 日 ，申請人為鄭州大學和河南省分析測試研究中心 ，第一發(fā)明人為?？私淌? 。
阿茲夫定的化合物專利盡管落入羅氏的專利保護范圍，但并不影響自身的專利授權 。其中的的核心在于自由實施（Freedom to Operate ，簡稱：FTO) 。
自由實施是指在不侵犯他人專利權的情況下 ，企業(yè)對技術自由地進行使用和開發(fā)，并將利用該技術生產(chǎn)的產(chǎn)品或服務投入市場 。這意味著，盡管某項技術可能與已有專利存在重疊 ，但如果其新的專利權人在創(chuàng)造性、用途或其他方面作出了改進或變更 ，就可能獲得獨立專利，并擁有市場化的權利 。
雖然羅氏在專利文獻中已證明阿茲夫定具備優(yōu)異的藥學活性 ，但由于常俊標的專利在具體用途和適應癥上有所拓展 ，羅氏無法阻止真實生物對HIV適應癥的商業(yè)開發(fā)。反之，由于阿茲夫定在HIV適應癥上的專利已由真實生物持有 ，即便羅氏曾研究過這一化合物 ，它也無法再自由實施HIV相關的應用，喪失了FTO的主動權。
按常規(guī)情況 ，在未來的某天 ，羅氏與真實生物之間或將圍繞阿茲夫定的專利權展開專利戰(zhàn)或通過交叉授權達成利益平衡 。但意外在2014年出現(xiàn) 。
羅氏于2014年將阿茲夫定化合物專利權轉讓至LIBO SCIENCE，而LIBO SCIENCE在2019年停止繳納專利費用 ，原本專利期至2022年6月的羅氏阿茲夫定化合物專利于2020年被宣告無效。自此 ，真實生物的阿茲夫定可以自由實施（FTO），即阿茲夫定在羅氏手中成功“虎口奪食 ” 。
前述提及的北京興宇中科，不僅是真實生物上市重組前的控股股東 ，更是一家由真實生物創(chuàng)始人及大股東王朝陽掌控的企業(yè) 。這意味著 ，阿茲夫定專利從鄭州大學轉手至北京興宇中科，再到真實生物的完整路徑 ，實際上都在王朝陽的掌控之下。
但在真實生物的招股書中 ，王朝陽的身份被低調(diào)處理，僅以“王先生”的方式出現(xiàn) 。據(jù)招股書 ，截至真實生物上市前重組完成后 ，王朝陽通過三聯(lián)間接持股真實生物46.89% 。此外，三聯(lián)還通過Creative Summit再間接持股真實生物1.23%。
據(jù)天眼查 ，王朝陽曾5次獲限制消費令 ，此前涉案總金額1580.13萬元 。
真實生物最初于2012年9月12日成立 。據(jù)招股書，截至成立日期 ，真實生物由北京興宇中科持股70% ，獨立第三方馮鐵骨持股20%，獨立第三方劉軍濤持股10%。其中，興宇中科由王朝陽持股95% ，王朝陽表親趙志文為行政便捷性作為代名人及代表王朝陽持股5% 。
2014年 ，馮鐵骨和劉軍濤退出 。真實生物由北京興宇中科和王朝陽分別持股80%和20%。
事實上，王朝陽的起家生意是礦業(yè)。據(jù)天眼查 ，王朝陽在2007年與人合伙創(chuàng)立了嵩縣聚鑫礦業(yè)有限公司并持股70％ ，該礦業(yè)公司注冊資本1000萬，實繳資本300萬人民幣 。截至目前已被注銷 。
王朝陽之所以跨界醫(yī)藥 ，因市場變化。鋼鐵 、有色 、化工等行業(yè)需求不足 ，生產(chǎn)經(jīng)營困難，迫使其尋找新出路 。由于缺乏制藥經(jīng)驗 ，王朝陽只能依靠專業(yè)團隊 ，通過資本運作進入醫(yī)藥行業(yè) 。
其中關鍵人物是真實生物如今的首席執(zhí)行官（CEO）兼首席科學官（CSO）杜錦發(fā)。據(jù)《平頂山日報》報道，王朝陽身邊人表示 ，為請杜錦發(fā) ，王朝陽兩年半內(nèi)飛往美國 不下20次，甚至2014年春節(jié)都是在美國度過的 。王朝陽用真誠感動了杜博士，最終杜錦發(fā)同意回國 。
除了杜錦發(fā) ，王朝陽還邀請了黨群加入管理層。黨群目前擔任真實生物總裁兼首席商務官（CBO） ，是公司管理團隊的“二號人物 ” 。據(jù)《平頂山日報》，為邀請黨群等科學家加盟研發(fā)團隊 ，在上海 ，王朝陽每天凌晨4點多起床，堅持等候陪同他們吃早餐 ，創(chuàng)造一切可利用的條件與他們溝通、交流 。
在杜錦發(fā)和黨群相繼加入后 ，真實生物繼續(xù)擴充其科學顧問團隊，陸續(xù)吸納郭昌月 、王祥 、李磬、何如意等多位業(yè)內(nèi)人士。其中何如意在短暫任職后便離開 。界面新聞曾報道 ，何如意已加入揚子江藥業(yè) ，出任首席醫(yī)學官 。
這些科學家的加入，當然不僅僅是被王朝陽的誠意所感動 ，更重要的是他們通過股權激勵獲得了真實生物的間接持股 ，從而形成利益綁定。
據(jù)招股書，截至真實生物上市前重組完成后，杜錦發(fā)通過Modern Target間接持股真實生物17.55% ，黨群通過Rising Kong間接持股真實生物0.82% ，王祥通過Top Access間接持股真實生物0.15%，郭昌月通過珍兆間接持股真實生物0.22%。
除了股權激勵 ，真實生物高管的薪資也相當優(yōu)厚 。據(jù)招股書 ，2024年，杜錦發(fā)的薪資、花紅 、津貼及實物福利共計500萬元 ，黨群的薪資 、花紅、津貼及實物福利共計344.4萬元 。此外 ，據(jù)招股書，截至2024年 ，何如意為真實生物非執(zhí)行董事 ，薪資 、花紅 、津貼及實物福利共計44.4萬元。
需要注意的是，真實生物董事會還有一位“面包師 ”王琳（男） 。王琳為真實生物執(zhí)行懂事和法定代表人 ，自2023年6月起擔任董事會辦公室主任 ，負責行政管理及協(xié)助董事長制定集團戰(zhàn)略及規(guī)劃 。王琳并無任何醫(yī)藥背景，其通過網(wǎng)絡學習于2015年8月畢業(yè)于鄭州大學會計專業(yè)。他的職業(yè)生涯中有一段食品零售行業(yè)經(jīng)歷 。據(jù)招股書，王琳通過采用新的“牛奶+面包”復合零售店模式 ，帶領當時的公司銷售大幅增長 。
